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리포솜: 정의 및 구조
리포솜은 Lipid Bilayer를 Concentric Self-Assembling하는 구체 소포입니다. 리포솜은 제약물질 또는 영양소의 투여를 위한 운반체로도 사용이 가능합니다. 리포솜은 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 글리세로인지질, 콜레스테롤와 같이 생체에 적합하고 생물분해성인 Lipid Excipient로 구성되어 있으나 Lipid Bilayer 구조와 호환이 되는 다른 Lipid Excipient를 포함할 수도 있습니다. 콜레스테롤과 같은 다른 제약적 첨가물은 Hydroxyl group이 Phospholipid Bilayer의 Polar Head와 상호작용을 할 수 있기에 리포솜의 안정성을 높일 수 있으며 Bilayer의 누출을 막아줍니다.
Lipid Bilayer의 구조 및 소포의 사이즈에 따라 리포솜은 일반적으로 Large Unilamellar Vesicles (LUV), Small Unilamerllar Vesicles (SUV), Multilamellar Vesicles (MLV), Multivesicular Vesicles (MVV)로 구분됩니다.
약물전달을 위한 리포솜
1964년에 Bangham과 Horne에 의해 리포솜이 발견된 후로 제약 및 바이오테크 업계에서 Phospholipid을 중요한 Excipient 및 제약적 첨가물 또는 API로 사용하는 것은 확장되어왔습니다. 약물전달체로서 리포솜의 가능성은 Parenteral, Oral, Pulmonary, Nasal, Ocular, Transdermal과 같은 다양한 투여방식에 대해 광범위하게 연구되어왔습니다. 1974년에 amphotericin B의 formulation인 AmBisome®이 처음으로 라이센스를 받은 투여가능한 리포솜 제품이 되었습니다.
Phospholipid는 하나 이상의 지방산(수소 및 탄소 분자의 긴 체인)으로 구성되어있으며 Glycerol의 '머리'에 붙습니다.
API 또는 Phospholipid는 제약에 중요한 Excipient로 사용되는 Phospholipid는 약물활성강화 기능(drug activity-enhancing function)으로 인해 엄격한 품질 사양에 맞출 수 있도록 규제받고 있습니다. 특히 Phosphatidylcholine (PC)과 같은 Phospholipid 분자는 용해도 증가, 분해 방지, Cirulation시간 연장, 수동/능동 표적 전달을 비롯한 제약적 이점을 가진 것으로 기록되어 있습니다.
그럼에도 불구하고 Primitive Parenteral 리포솜은 한가지 심각한 단점이 있습니다. 혈액에서 빠르게 제거되어 망상내피계(RES, 간, 비장, 폐, 등)의 기관과 조직에 다다릅니다. 혈액에서 제거되는 것은 Plasma opsonization과 후속 circulation에 따른 분리에 의해 발생됩니다. Polyethylene glycol(PEG)로 된 긴 체인을 코팅하는 프로세스인 Pegylation으로 리포솜은 Hydrophilic 코팅 레이어로 위장하여 RES Clearance를 피하여 체내에 오래 머무를 수 있습니다. Pegylated Liposomal Doxorubicin 제품으로 성공적인 마케팅을 이룬 Doxil®은 Parenteral 리포솜의 개발에 중요한 마일스톤을 나타냅니다.
리포솜의 안정성
리포솜의 시스템 안정성에 영향을 미치는 Liposomal composition (예, lipid, high phase transition 온도를 가진 phospholipid), 지방산 사이드체인, Polar Head의 화학적 성질, 체인 길이, 불포화도와 같은 여러가지 요소는 리포솜 강성 및 Phospholipid:Cholesterol Molar Ratio를 유지(리포솜 안정성 및 약물의 릴리즈를 제어하는데 중요)하는데 선호됩니다.
2015년에 Briuglia 등이 Phospholipid(DMPC, DPPC, DSPC를 사용하여)와 Cholesterol의 Molar ratio를 70:30으로 하는 것이 약물 릴리즈 및 표면전위(높은 surface potential은 fusion과 aggregation의 비율을 낮추어 리포솜 안정성에 직접적으로 연관되어 있습니다)의 제어 및 안정성을 보장하는 Liposomal formulation을 달성하였습니다.
CordenPharma의 Lipid 전문가는 수 그램에서 수 킬로그램 규모의 Complex Phospholipid Derivatives의 화학적 합성을 마스터하였으며 Lipid 및 Phospholipid 분자 생산 전문성으로 널리 알려져있습니다. CordenPharma 고유의 대규모 cGMP 제조 공정은 (S)-IPG ((S)-1,2-isopropylidengeglycerol)으로 부터 다음과 같이 최적화되고 광범위한 Phospholipid로 확장됩니다 (하기 목록에 포함되지 않은 것도 있습니다).
| 이름 | CAS 번호 | 구조 | DMF |
|---|---|---|---|
| DMPC | 18194-24-6 |  |  |
| DOPE | 4004-05-1 |  | |
| DPPA, Na | 169051-60-9 |  | |
| POPC | 26853-31-6 |  | |
| DPPC | 63-89-8 |  | |
| DSPC | 816-94-4 |  | |
| DSPG, Na | 124011-52-5 |  | |
| DPPG, Na | 200880-41-7 |  | |
| DMPG, Na | 200880-40-6 | | |
| DMPE | 998-07-2 |  | |
| 1,2-POPE | 26662-94-2 |  | |
| SCS | 2864-50-8 |  | |
Derivatized Phospholipid 제조
- 높은 효율과 품질의 Excipient
- 국제첨가제협회 (IPEC)의 최신 가이드라인 준수
- 고품질 Liposomal Excipient Additive로 cGMP 인증받은 공급자
- 약물전달의 개발 지원
- 통제된 원자재 그리고 낮은 비용을 위한 Quality by Design (QbD) 및 Process Analytical Technology (PAT) 강조
- Pharmacopeia 표준 준수: USP, BP, EU & IP (Monography가 설립된 곳)
- GMP API 요구사항 준수(Eudralex Vol 4, part II)
- 무료 Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) 및 Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSEs) 인증서
- 잘 확립된 Specification sheets, 품질 관리, 테스트 절차
- Lot간 일관성 있는 기능
Lipid NanoParticle에 싸여진 mRNA
CordenPharma는 동일한 합성 연속단계를 통해 액세스할 수 있는 MPEG-conjugated Phospholipid의 화학과 대규모 제조를 개척하여 민감한 리포솜 Formulation 프로세스를 위한 우수한 품질의 Phospholipid 예를 제공합니다.
| Lipid | CAS 번호 | 구조 | DMF |
|---|---|---|---|
| MPEG-2000-DMPE | 384835-59-0 |  | |
| MPEG-750-DSPE | 147867-65-0 |  | |
| MPEG-2000-DSPE | 147867-65-0 |  | |
| MPEG-5000-DSPE | 147867-65-0 |  | |
| MPEG-2000-DPPE | 205494-72-0 |  |
또한 DODMA와 DOTAP과 같은 표준 Cationic Phospholipid도 cGMP 및 R&D 품질로 제공할 수 있습니다.
IONIZABLE LIPID 및 LIPID NANOPARTICLE: 낮은 Dose를 가능케하는 C12-200
목표하는 세포의 내부를 보호하는 많은 보호막을 통해 small interfering siRNA 안내할 수 있는 Vehicle을 발견하고 개발하기 위해 상당한 노력을 기울였습니다. RNA interfering therapeutics의 광범위한 잠재력을 충촉하기 위해 딜리버리 효능을 개선이 필요했습니다. 재료의 다른 클래스에 대한 Synthesis 및 Screening의 조합을 통해 0.01mg/kg 이하의 용량으로 쥐에 siRNA-directed 간 세포를 Silencing하는 Formulation이 확인되었습니다. 이 Formulation의 가능성은 0.03mg/kg의 낮은 용량에서 임상적으로 관련있는 유전자 Transthyretin의 높은 수준의 감소폭이 관찰되어 영장류에서도 추가로 검증되었습니다.
다른 Tail과 Amine group의 Screening을 검사하며 흥미로운 구조-활동 결과를 보고하였습니다. Tail의 길이에 따라 대부분의 가장 높은 성능을 보여주는 구조는 14개의 탄소로 구성되어있습니다. 추가로 길이가 12개의 탄소보다 짧은 Tail을 보유한 Compound 중 30% 이상 Silencing을 가져온 Compound는 없었습니다.
Amine head group에 관련하여 Tertiary amine이 가장 높은 성능을 보여주는 Compound에게서 발견되었습니다. 탑 3개 Lipid는 쥐에게서 siRNA가 Hepatocytes에게 딜리버리 되는지 실험하였으며 투여량에 따라 Gene silencing하는 것을 확인하였습니다. 특히 C12-200이란 한 Compound는 LNP01에 비교하여 2배 이상 더 높은 효능을 입증하였습니다.
CordenPharma는 C12-200을 위한 제조 프로세스를 개발하였으며 LNP와 IP에 제한받지 않는 Lipid vehicle을 찾으시는 고객들에게 평가를 받을 준비가 되었습니다. C12-200는 고순도와 견고한 프로세스로 GMP로도 제작 할 수 있습니다.
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